Ученые выяснили, как два известных ядовитых растения создают химические вещества с удивительным медицинским потенциалом. Проанализировав тысячи генов в аконите и дельфиниуме, они идентифицировали шесть ферментов, необходимых для построения сложного соединения под названием атизиний. Команда воспроизвела этот процесс внутри табачных растений, предложив экологически устойчивый способ производства и тестирования этих редких молекул в больших количествах.
Два растения, способные вызывать повреждение нервов и паралич даже в чрезвычайно низких дозах, могут также содержать соединения, имеющие ценное применение против боли, малярии, рака и сельскохозяйственных вредителей. Исследователи нашли способ воспроизвести часть этой мощной химической реакции в лабораторных условиях, что открывает возможный путь к более устойчивым методам лечения на основе натуральных продуктов.
В исследовании, посвященном акониту и дельфиниуму, приняли участие ученые из Мичиганского государственного университета и Чешской академии наук. Результаты были опубликованы в журнале Molecular Plant .
«Эти растения использовались в различных медицинских целях по всему миру на протяжении тысячелетий», — сказал выпускник Мичиганского государственного университета Гаррет Миллер, один из первых авторов статьи и ныне доцент кафедры биотехнологии в Мичиганском университете в Флинте.
«Мы знаем, что они взаимодействуют с нашим организмом множеством способов, и понимание того, как их создавать, может помочь открыть совершенно новые пути тестирования».
Мощная химия ядовитых растений
Несмотря на значительные достижения современной науки, растения по-прежнему не имеют себе равных в своей способности производить сложные природные химические вещества.
«Растения — лучшие химики в мире, они на протяжении миллионов лет совершенствовали свой арсенал природных соединений, чтобы выживать», — сказал Бьорн Хамбергер, автор исследования и профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии имени Джеймса К. Биллмана в Университете штата Мичиган.
«Люди нашли бесчисленное множество применений этим молекулам в повседневной жизни», — добавила Лана Мутабджия, аспирантка Чешской академии наук и соавтор последней статьи.
«К ним относятся кофеин, капсаицин, ментол и ванилин, не говоря уже о том, что многие лекарства, которые мы используем сегодня, либо получают непосредственно из растений, либо созданы на основе растительной химии».
Лаборатория Хамбергера в Университете штата Мичиган изучает эти природные вещества, известные как специализированные метаболиты, и исследует возможности их практического применения.
В последние годы группа исследователей обратила свое внимание на дельфиниум (или живокость) из-за его цветков, напоминающих по форме дельфина. Ученые хотели выяснить, как это растение производит дитерпеноидные алкалоиды — группу химических веществ, которые являются высокотоксичными, но могут также обладать полезными лечебными свойствами.
Давно не решенная химическая загадка
Расшифровка этого процесса представляла собой серьезную проблему.
Дитерпеноидные алкалоиды сочетают в себе свойства двух старейших и крупнейших групп растительных химических веществ на планете. Их структуры настолько сложны, что ученые десятилетиями пытались понять, как именно растения их синтезируют.
Аконитин, одно из наиболее известных соединений этого семейства, был выделен почти 200 лет назад. Тем не менее, исследователям до сих пор не удалось успешно синтезировать его в лабораторных условиях.
Проект получил импульс благодаря неожиданному партнерству.
На научной конференции в Барселоне Хамбергер встретился с исследователями из лаборатории Томаша Плюскала в Чешской академии наук. Группа Плюскала, в которую входил Мутабджия, изучала то же самое сложное семейство дитерпеноидных алкалоидов в аконите, известном своей ядовитостью родственнике дельфиниума, также известного как аконит.
«Когда это происходит, мы можем либо пойти каждый своим путем, либо объединиться, и именно объединение всегда приводит к наилучшим научным результатам», — сказал Хамбергер.
Отслеживание химической сборочной линии завода
Объединив усилия, международная команда приступила к определению точной последовательности биохимических этапов, используемых аконитом и дельфиниумом для образования дитерпеноидных алкалоидов.
Поиск напоминал молекулярную охоту за сокровищами. Исследователи изучили несколько видов обоих растений и отследили тысячи генов, ища те, которые «включались» в нужных тканях в нужный момент.
«Можно представить себе биосинтетический путь почти как конвейер», — сказал Миллер, получивший докторскую степень в лаборатории Хамбергера. «Если для создания готового продукта необходимо выполнить десять последовательных шагов, и вдруг один из них прерывается, то следующие шаги не смогут произойти».
Растения, как правило, производят специализированные метаболиты в очень малых количествах и с низкой скоростью. Поэтому выявление биохимических путей, лежащих в их основе, имеет важное значение для производства этих соединений в больших масштабах и их применения для решения реальных проблем.
После того как исследователи расшифруют механизм синтеза, они смогут перенести генетические инструкции по созданию соединения в модифицированный организм-хозяин, например, дрожжи.
Этот вид биохакинга может превратить организм-хозяин в биологическую производственную систему, позволяющую ему производить большие объемы желаемого химического вещества для дальнейших исследований и разработок.
«В идеальном сценарии это в конечном итоге может помочь в создании новых лекарств, вдохновленных этими природными продуктами», — сказал Мутабджия.
Табачные растения превращаются в живые биофабрики.
После выявления перспективной коллекции генов из аконита и дельфиниума исследователи перенесли эти генетические инструкции в растения табака. Табак послужил удобной живой фабрикой для проверки того, могут ли гены воспроизводить химические процессы растений.
Анализ показал, что модифицированные растения табака собрали искомый командой метаболический путь. Шесть различных ферментов работали вместе, образуя атизиний, дитерпеноидный алкалоид.
Ферменты помогли придать молекуле ее сложную конечную структуру. Они также позволили добавить важный источник азота, которого исследователи не ожидали.
Выявив первые биохимические этапы, необходимые для образования атизиния, команда получила важную отправную точку для изучения более широкого семейства дитерпеноидных алкалоидов и их потенциально полезных лечебных свойств.
